嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）作为一种单独疗法或与其他疗法联合使用，，，正在普遍研究用于种种实体瘤、血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。。。。。现在，，，美国FDA已批准6款CAR-T细胞疗法上市，，，其中4款靶向CD19，，，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤，，，2款靶向BCMA，，，用于治疗多发性骨髓瘤。。。。。
BCMA在成熟B淋巴细胞中优先表达，，，而在造血干细胞或非造血组织中表达少少。。。。。它在骨髓浆细胞的存活中施展要害作用，，，而对整体B细胞稳态没有显著影响，，，并且是多发性骨髓瘤中恶性浆细胞的主要标记物。。。。。
BCMA CAR-T细胞在经由大宗预处置惩罚的多发性骨髓瘤患者中展示出显著疗效，，，研究报告总缓解率为80%，，，然而，，，该疗法在反应一连时间方面仍保存着重大挑战。。。。。例如，，，接受BCMA CAR-T 细胞疗法Abecma治疗的多发性骨髓瘤患者中，，，有一半在一年内泛起了疾病复发。。。。。值得注重的是，，，大大都复发患者仍显示BCMA阳性，，，这批注抗原丧失并不是复发背后的主要机制。。。。。因此，，，还需要进一步探索提高CAR-T细胞长期性的要领。。。。。
2024年7月30日，，，Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院的研究职员在Nature Biotechnology期刊揭晓了题为：A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells的研究论文。。。。。
研究团队开发了一种CAR增强子（CAR enhancer，，，CAR-E），，，通过将BCMA抗原与低亲和力IL-2融合，，，从而选择性地在CAR-T细胞中诱导IL-2信号转导，，，在降低IL-2相关毒性的同时，，，增添了CAR-T细胞的增殖、肿瘤细胞的扫除以及影象CAR-T细胞的发育，，，还能有用避免肿瘤复发，，，在更低CAR-T细胞剂量下增强CAR-T细胞的功效和长期性。。。。。
现在已经开发了几种战略来增强CAR-T细胞的活性和长期性，，，包括：
1）共刺激结构域的选择，，，例如4-1BB、CD28或它们的组合；；；
2）使用基因组编辑手艺来调控耗竭或激活通路；；；
3）使用诱导系统为CAR-T细胞配备表达细胞因子及其受体（例如IL-7、IL-12、IL-15或它们的组合）；；；
4）使用开关构建体，，，其特征是设计用于连系抑制分子（例如IL-4）的受体，，，而细胞内结构域被设计用于诱导T细胞顺应性（例如IL-7内结构域）；；；
一种有趣的要领使用了正交IL-2和IL-2受体（IL-2R）系统，，，优先将正交的IL-2递送到经由正交IL-2R刷新的CAR-T细胞，，，已经设计了替换要领来增进CAR-T细胞与树突状细胞之间的相互作用，，，从而通过树突状细胞提供共刺激。。。。。这些多方面的战略远景辽阔，，，但需要对CAR-T细胞举行特另外工程刷新办法，，，从而带来内在挑战，，，包括重大的设计和操作、潜在的免疫原性以及潜在DNA突变危害。。。。。别的，，，对CAR-T细胞的进一步基因编辑修饰可能会加重毒性。。。。。因此，，，只管研究职员支付了相当大的起劲，，，但这些要领在临床上的应用仍然有限。。。。。
为了在不向CAR-T细胞引入特殊基因修饰的情形下战胜上述限制，，，该研究开发了基于抗原的CAR增强子（CAR enhancer，，，CAR-E）。。。。。
这种要领涉及将目的抗原（例如BCMA）与低亲和力的增强子（例如IL-2）融合，，，从而能够准确靶向CAR-T细胞，，，并有助于在输注后优先递送免疫调理剂。。。。。研究团队选择了细胞因子IL-2作为增强子，，，由于它能够增进T细胞的活化并增强T细胞的抗肿瘤活性。。。。。
研究团队使用BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤来展示这一战略，，，其中CAR-E由与低亲和力IL-2融合的BCMA组成。。。。。这在抗原-CAR结适时选择性地在CAR-T细胞中诱导IL-2信号传导，，，增强T细胞活化和抗肿瘤活性，，，同时降低IL-2相关毒性。。。。。
效果显示，，，BCMA CAR-E选择性地连系CAR-T细胞，，，并增添了CAR-T细胞的增殖、肿瘤细胞的扫除以及影象CAR-T细胞的发育。。。。。这些影象细胞在再次刺激时仍保存重新扩增的能力，，，因此能够有用避免肿瘤复发。。。。；；；蒲芯拷徊秸瓜至CAR和IL-2受体的内结构域都加入了CAR-E的作用机制。。。。。该研究开发的CAR-E要领阻止了对特定工程的需求，，，并能够以更低的细胞剂量举行CAR-T细胞治疗。。。。。
更低剂量的CAR-E仍然有用，，，一连保存的CAR-T细胞保存了再次扩增和避免肿瘤复发的能力
总的来说，，，这项研究批注，，，CAR-E有选择性地增强了CAR-T细胞的功效和长期性。。。。。该要领提供了一种现成的治疗选择，，，允许优化剂量和治疗计划，，，以最洪流平地镌汰潜在毒性。。。。。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02339-4
