我国科学家研究团队清华大学江鹏、武汉科技大学祝海川及北京大学张新祥揭晓最新研究，，，， ， ，该研究报道延胡索酸水合酶(FH)缺失的肿瘤体现出抑制功效性CD8+T细胞的激活、扩增和疗效，，，， ， ，并增强恶性增殖能力。。。该研究已于5月12日揭晓在国际期刊《细胞》（Cell）子刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）上。。。
机制上，，，， ， ，肿瘤细胞FH耗竭使延胡索酸在肿瘤间质液中积累，，，， ， ，延胡索酸增添可直接使ZAP70在C96和C102处琥珀酸化，，，， ， ，并使其浸润CD8+T细胞的活性损失，，，， ， ，从而抑制CD8+T细胞的活化和体内外抗肿瘤免疫反应。。。别的，，，， ， ，通过增添FH表达镌汰延胡索酸，，，， ， ，强烈增强了抗CD19 CAR - T细胞的抗肿瘤功效。。。因此，，，， ， ，这些发明证实晰延胡索酸在控制TCR信号传导中的作用，，，， ， ，并批注延胡索酸在肿瘤微情形(TME)中的积累是CD8+T细胞抗肿瘤功效的代谢屏障。。。总之，，，， ， ，该研究批注延胡索酸耗尽可能是肿瘤免疫治疗潜在的主要战略。。。
癌症的特点是一连的基因转变，，，， ， ，导致不受控制的生长和扩散到身体的其他部位。。；；；蜃榈牟晃裙绦曰岜⑿驴乖，，，， ， ，这些抗原可以被捕获、加工并呈递给CD8+T细胞，，，， ， ，导致T细胞被激活、识别并靶向癌细胞。。。ZAP70是一种卵白酪氨酸激酶，，，， ， ，在CD8+T细胞激活的启动事务中起要害作用。。。临床上，，，， ， ，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的保存已被证实与患者预后和生涯率的改善有关。。。
然而，，，， ， ，除了新抗原呈递缺失或对T细胞爆发的细胞因子不敏感等内在因素外，，，， ， ，肿瘤还可以通过免疫编辑肿瘤微情形(tumor microenvironment, TME)来抑制T细胞浸润和活化或诱导功效障碍(或衰竭)，，，， ， ，从而获得逃阻止疫识别和/或破损的能力。。。因此，，，， ， ，深入相识TME中的免疫编辑可能为抗肿瘤免疫提供看法。。。事实上，，，， ， ，已经开发了许多用于治疗癌症的免疫疗法，，，， ， ，包括免疫检查点抑制剂阻断和工程细胞疗法。。。然而，，，， ， ，主要由于微情形抑制，，，， ， ，这些免疫疗法往往免疫功效低下，，，， ， ，所涉及的分子机制在很洪流平上仍然未知。。。
像癌细胞一样，，，， ， ，包括T淋巴细胞在内的免疫细胞依赖于TME中的某些营养物质来生涯、扩张或激活。。。例如，，，， ， ，活化的T细胞使用糖酵解来提供能量，，，， ， ，一些氨基酸——包括谷氨酰胺、精氨酸和天冬酰胺——以及脂肪酸和甾醇等脂质分子被证实对T细胞的有用活化和/或扩增是必不可少的。。。由于代谢需求和T细胞功效都与TME亲近相关，，，， ， ，因此T细胞的抗肿瘤功效容易受到TME营养因素和组成转变的影响，，，， ， ，例如缺氧对TIL功效的影响较大。。。
快速破碎的癌细胞的沃伯格效应(Warburg effect)与T细胞争取葡萄糖，，，， ， ，抑制了它们的抗癌功效。。。同样，，，， ， ，肿瘤细胞中的谷氨酰胺消融作用强烈地指导T细胞的代谢和功效。。。除了营养竞争外，，，， ， ，TME中积累的代谢物也影响T细胞的功效。。。据报道，，，， ， ，糖酵解爆发的乳酸、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)爆发的犬尿氨酸和肿瘤细胞坏死爆发的钾的增添会抑制T细胞的抗肿瘤能力。。。最近，，，， ， ，脂质积累也被证实在诱导T细胞功效障碍中起要害作用。。。只管代谢需求和转变对T细胞的影响越来越清晰，，，， ， ，但关于代谢使用怎样资助肿瘤细胞逃避T细胞杀伤的报道仍然很是有限。。。
该研究报道延胡索酸水合酶(FH)缺失或失活的肿瘤细胞在肿瘤间质液中积累延胡索酸，，，， ， ，它可以在TMECD8+T细胞中螯合ZAP70的C96和C102，，，， ， ，并导致CD8+T细胞活化和对恶性细胞的免疫反应的阻断。。。在临床前模子中，，，， ， ，FH的上调可提高嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞在体内和体外的抗肿瘤功效。。。这些发明展现了肿瘤细胞源性延胡索酸盐通过浸润CD8+T细胞调理抗肿瘤免疫检测的作用，，，， ， ，这可能对肿瘤免疫治疗具有主要的治疗意义。。。
